Rivoluzione CRISPR

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Immaginiamo degli studiosi che conducono ricerche sui sistemi di difesa dei batteri dall’aggressione dei virus: apparentemente quanto di più “di base” si possa immaginare nella ricerca scientifica. Poi succede che una coppia di brillanti ricercatrici compia il salto che porta questo filone di ricerca a generare uno strumento capace di cambiare l’uomo, le piante e gli animali, a correggere e manipolare il patrimonio genetico con la finezza di un correttore di bozze. Lettera per lettera.

Nel 2012 l’editing genomico che risponde all’acronimo CRISPR/Cas9 conquista le pagine di Science con un primo articolo che suggerisce proprio questo: adottare il macchinario molecolare dei batteri per operazioni di taglia-incolla di sequenze geniche potenzialmente in grado di estirpare malattie, consentire trapianti da animale a uomo senza rigetto e infezioni, creare piante più produttive e resistenti. Tutto questo senza necessariamente inserire geni estranei. Schivando in qualche modo la sindrome anti OGM.

Di questo capolavoro parla il libro di Anna Meldolesi, biologa e giornalista del Corriere della Sera, che riesce a condurre il lettore nella decifrazione di un’impresa scientifica che nel titolo richiama l’azzardo estremo dell’autopoiesi: “E l’uomo creò l’uomo”.

Forbice, bussola, morsa

E' un libro a più strati. Il primo strato, scientifico, racconta cos’è la CRISPR innanzitutto con una azzeccata metafora: un complesso proteina-RNA che è al contempo una forbice, una bussola e una morsa. La forbice è l’enzima nucleari Cas9 - presente appunto in molti batteri, capace di tagliare il DNA. La bussola è la stringa di RNA che funziona sia come un sistema di posizionamento in grado di andarsi a localizzare esattamente sulla sequenza di DNA da tagliare, sia di restare ancorato alla proteina e al DNA.

In natura i batteri usano questo sistema per pattugliare e distruggere le sequenze virali. Ad ogni infezione il batterio ricorda l’aggressione inserendo nel suo DNA frammenti di geni virali secondo una particolare sequenza che presenta “ripetizioni palindromiche raggruppate e regolarmente spaziate” (“clustered regularly interspaced short palindromic repeats”, CRISPR, appunto). L’RNA crea stampi di queste sequenze e, ancorato all’enzima Cas9, pattuglia in continuo il DNA presente nella cellula a caccia di quelle sequenze, pronta a degradarle.

In laboratorio questo sistema diventa un sistema ingegnoso per individuare geni da disattivare o da sostituire. Come un trova/sostituisci di Word. Ecco l’editing, che di colpo ci consente di raffinare quelle tecniche di ingegneria genetica più complesse, lente e in genere meno precise che abbiamo conosciuto fino ad oggi.

Fra ricerca e business

Il secondo strato del libro parla di storia e sociologia della scienza. Racconta infatti la competizione pesante, a tratti feroce, fra i diversi protagonisti di questa impresa: da un lato Jennifer Doudna, in forza a Berkeley, e Michelle Charpentier, ricercatrice giramondo approdata ad Umea, in Svezia. Dall’altro Feng Zhang, ambizioso ricercatore cinese del Broad Institute di Boston, che contemporaneamente al maestro George Church di Harvard dimostra pochi mesi dopo l’exploit di Doudna e Charpentier, sempre su Science, l’applicabilità del sistema CRISPR alle cellule di mammifero.

Il bello di questa parte del libro, oltre alle storie umane e professionali di questi ricercatori (con una predilezione dell’autrice per le due eleganti ricercatrici, divenute nel frattempo star mediatiche), è la paziente ricostruzione della genealogia di questa scoperta, a cui hanno contribuito centinaia di ricercatori sparsi per il mondo, spesso impiegati in una ricerca di base a vocazione quasi naturalistica se non ci fossero di mezzo gigantesche banche dati e l’uso massivo di bioinformatica, fino alla scintilla che traspone studi descrittivi del sistema immunitario dei batteri nella nuova tecnologia di editing genetico. Questo è forse il passaggio più importante del libro, perché mostra molto bene a cosa serve quella cosa che apparentemente “non serve a niente” che è la ricerca "blue sky". E attraverso quali passaggi quel libero esplorare l’orizzonte metta a fuoco una occasione inaspettata, evocata nella frase che chiude l’articolo di Doudna e Charpentier: “Il nostro studio evidenzia la possibilità di sfruttare il sistema per editare il genoma in modo RNA-programmabile”. Una bomba servita sul piattino dei biscotti.

Una storia intellettuale, quella di CRISPR (tralasciamo Cas9, che probabilmente verrà sostituito da altri enzimi, più pratici e maneggevoli), che è anche la cronaca di una battaglia fra gruppi di ricerca, università e istituti (Berkeley vs. Broad Institute) per aggiudicarsi i brevetti della nuova tecnologia genetica. Per ora la vittoria spetta a Feng Zhang, che pur avendo pubblicato il suo paper dopo Doudna-Charpentier, ha sottoposto una richiesta di brevetto più snella e pertanto approvata per prima. Probabile comunque che anche il brevetto delle due ricercatrici venga approvato perché diverso dal primo.

La faccia pulita degli OGM

Ma c’è anche un terzo, e più consistente strato del libro, che racconta le possibili applicazioni dell’editing genetico alla medicina, alla produzione animale e all’agricoltura, e i risvolti etici e regolatori che inevitabilmente si pongono. La terapia genica, che recentemente ha messo a segno i primi successi, potrà avvantaggiarsi di una tecnica più fine e rapida per la sostituzione o la selezione di geni. Nel frattempo sono già iniziati primi tentativi di editare l’embrione, cosa che ha scatenato polemiche, inviti alla prudenza da parte delle principali riviste scientifiche e una prima conferenza tenutasi a Washington il 3 dicembre 2015 improntata non alla chiusura ma alla cautela. Nascerà il primo bambino CRISPR? si chiedono intanto i rotocalchi.

Se da un lato scienziati come Craig Venter e Dan Mac Arthur considerano la modificazione della linea germinale inevitabile, altri, come Eric Lander, invitano all’umiltà: “Faremmo bene a ricordarci, soprattutto ora che abbiamo una tecnologia strabiliante come CRISPR, che lo stato delle nostre conoscenze è molto limitato. Abbiamo ancora molto da imparare”.

La posizione più equilibrata sembra quella della Gran Bretagna, che non vieta ma fa valere regole stringenti che non consentono di superare l’uso sperimentale degli embrioni oltre i 14 giorni, e che si appresta a sottoporre la nuova tecnica a un dibattito pubblico informato. Anche con la clonazione della pecora Dolly - ricorda Anna Meldolesi - sembrava che la clonazione dell’uomo fosse dietro l’angolo. E invece - vent’anni dopo - non è successo un bel nulla.

Anche in campo animale la CRISPR mostra avanzamenti importanti. Prima di tutto si avvicina il traguardo della modificazione genetica di maiali per renderne gli organi non immunogenici e liberi da virus e quindi compatibili per il trapianto sull’uomo. Numerose anche le ricerche per innescare una deriva genica che elimini le zanzare portatrici del plasmodio. Potrebbero queste modificazioni di popolazione determinare squilibri imprevisti negli habitat? L’editing promette anche di tornare sui propri passi con i "drive di inversione". Anche in questo settore l’Accademia delle scienze americana non ha posto il veto, ma ha suggerito cautela.

In campo agricolo, l’editing potrebbe consentire di superare le obiezioni alle colture OGM - più di natura politica che scientifica - perché tecnicamente non si tratterebbe di inserire nuovi geni “estranei” bensì di modulare un patrimonio esistente, come nel caso delle piante cisgeniche e intrageniche. La speranza - nella prospettiva ottimistica dell’autrice - è che le nuove tecnologie non ricadano nella sovraregolamentazione che grava sul settore OGM, sperimentazione compresa.

Ma il messaggio finale è che l’editing non rimpiazzerà necessariamente le altre tecniche di manipolazione genetica messe a punto negli ultimi decenni. E’ un attrezzo in più da usare quando serve. Ha pure la fortuna di essere più politicamente corretto perché "imita la natura". Ma, almeno per ora, sembra più un aggeggio da studiare in laboratorio che da impiegare al letto del malato o nel campo.

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