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Immunità crociata con altri coronavirus e fenomeni immunopatologici

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La bassa percentuale di individui nella popolazione che ha sviluppato i sintomi di Covid-19 può essere spiegata da cross-immunità con altri coronavirus. Questo fenomeno si basa sull'immunità cellulare. L'immunità umorale (anticorpo-mediata), invece, può essere in parte responsabile di alcuni fenomeni patologici. Questi due diversi fenomeni immunologici potrebbero spiegare da un lato la bassa prevalenza dei bambini tra i malati e dall'altro l'alta letalità negli anziani.

Crediti immagine: Daniel Roberts/Pixabay

Molte domande riguardanti la progressione di Covid-19 dalla comparsa del virus SARS-CoV-2 rimangono senza risposta, forse perché la storia epidemica in atto non è stata sufficientemente esaminata alla luce delle conoscenze acquisite dall'epidemia di SARS del 2003-2004 e dalla biologia dei coronavirus comuni (Freymuth 2009, Groneberg 2004). Il ruolo dell’immunità crociata con altri coronavirus (sia i virus del raffreddore comune sia il SARS-CoV) è stato recentemente chiamato in causa per spiegare la bassa percentuale di persone che hanno sviluppato Covid-19 (e di persone sieropositive con i test attualmente disponibili).

Il tipo di immunità in causa è la cellulare, che è quella più persistente: nei pazienti infettati con coronavirus comuni, SARS e MERS, gli anticorpi scompaiono dopo due o tre anni, mentre l'immunità cellulare persiste per 11 anni (Ng 2016). Escludendo alcuni esperimenti in vitro con anticorpi monoclonali, gli studi attuali (Sekine 2020) confermano che gli anticorpi hanno poco ruolo nell'immunità acquisita contro la SARS-CoV-2 rispetto all'immunità cellulare. Gli agenti dell'immunità cellulare sono le cellule CD4+ e CD8+, che collaborano con i linfociti B responsabili della produzione di anticorpi (immunità umorale). Quando queste cellule vengono attivate durante un'infezione, sintetizzano citochine con ruoli diversi: i CD8+ sono detti linfociti killer perché distruggono le cellule infette per citolisi e con citochine necrotizzanti; i CD4+, invece, producono interferoni e interleuchine che sono responsabili di effetti sia benefici (eliminazione degli agenti patogeni) sia dannosi (immunopatologia).

Il ruolo della cross-immunità o immunità crociata con altri coronavirus (virus del raffreddore comune) è stato discusso nel 2004 in seguito all'epidemia di SARS-CoV del 2003 (Gioia 2004) e, nei mesi scorsi, tre studi sulla reattività cellulare al SARS-CoV-2 in pazienti che avevano sviluppato Covid-19 da moderata a grave (Braun, Grifoni, Le Bert 2020) hanno portato a credere molto probabile la cross-immunità tra virus del raffreddore comune e SARS-CoV-2, immunità che è diretta contro gli antigeni comuni a tutti i coronavirus e non contro gli antigeni specifici della SARS-Cov-2. Questi antigeni comuni si trovano sulle proteine strutturali N, M e Spike e anche sulle proteine non strutturali (compresi gli enzimi di replicazione dell'RNA virale).

Tale immunità crociata potrebbe spiegare la bassa percentuale di pazienti affetti da Covid-19 nella popolazione (a eccezione degli anziani e dei malati cronici). I coronavirus comuni (HCoV) sono responsabili del 15-20% dei raffreddori negli adulti (Greenberg 2016); inoltre, l'HCoV è presente nel 5,4% degli adulti ospedalizzati per infezioni respiratorie di basso livello e nel 3-8% dei bambini sotto i cinque anni ospedalizzati per malattie respiratorie acute (Zimmerman 2020).

Secondo uno studio epidemiologico (Gaunt 2010), la maggior parte degli individui sieroconvertono ai 4 comuni HCoV conosciuti nell'infanzia e questi quattro virus, rilevati in tutte le fasce d'età e con uguale frequenza, causano infezioni per tutta la vita.

La risposta immunitaria cellulare è inversamente proporzionale alla durata della viremia, ma indipendente dalla gravità dei sintomi e dai livelli di anticorpi dopo il recupero (Kirkpatrick 1996).

Si noti che con il termine "carica virale" s’intendono due cose diverse: la quantità di virioni che infetta un individuo durante il contagio e la quantità prodotta da quell'individuo come risultato del contagio e della moltiplicazione del virus nei tessuti bersaglio. È quest'ultima che viene stimata da Rt-PCR. La prima quantità (carica virale al momento del contagio) è semplicemente ipotizzata: per misurarne l'impatto sarebbe necessario intraprendere contagi volontari con diverse cariche virali sull'essere umano, il che, ovviamente, non è possibile. Ma è accettato, in virologia, che questa carica virale iniziale determina notevolmente l'evoluzione della malattia.

Si ritiene con sempre maggiore certezza che i bambini siano colpiti da SARS-CoV-2 come gli adulti, ma che solo raramente sviluppino la malattia e ancor più raramente una malattia grave. In una pubblicazione dei primi di giugno (IHU 2020), l'IHU di Marsiglia mostra che la percentuale di bambini risultati positivi è leggermente inferiore a quella degli adulti, la carica virale dei bambini è leggermente inferiore a quella degli adulti e la durata dell'escrezione del virus è più breve. A Berlino, nel giugno 2020, Drosten e il suo team (Jones 2020) non hanno trovato alcuna differenza significativa tra le cariche virali nei bambini e negli adulti. Si pensa che i bambini siano capaci come gli adulti di trasmettere il virus e, dove le scuole sono state chiuse, come a Marsiglia, si sono infettati nelle case.

Anche per spiegare la bassissima rappresentanza dei bambini tra i malati, è stato proposto il ruolo della cross-immunità con raffreddori comuni ma, poiché tutte le fasce d'età della popolazione sono regolarmente colpite da coronavirus comuni e ne sono immunizzate, è possibile che, con l’avanzare dell’età, l'aumento del numero cumulativo di infezioni da HCoV nei pazienti più anziani giochi, al contrario, un ruolo di aggravamento immunopatologico.

Altre ipotesi per spiegare la resistenza dei bambini alla malattia sono la maggiore o minore espressione nei bambini dal recettore del virus, ACE2, ma, probabilmente, vi è in gioco più di una variabile (King 2020).

Già nel 2007 (Cameron, 2007), il ruolo decisivo dell'immunità innata e dei fenomeni immunopatologici era stato evocato per quanto riguardava SARS-CoV: questa immunità antivirale innata è caratterizzata dalla produzione di interferoni. La carenza di immunità innata permette al virus di moltiplicarsi (fuga immunitaria del virus); in seguito all'elevata carica virale a cui il paziente è poi sottoposto, si sviluppano fenomeni immunopatologici. Secondo Grifoni, 2020, negli anziani, le APC (cellule che presentano l'antigene) funzionano meno bene e presentano male l'antigene alle cellule mieloidi, quindi c'è un'evasione immunitaria del virus e un'amplificazione dei fenomeni immunopatologici perché si replicano grandi quantità di virus.

Per la SARS-CoV-2 (Vabret, King, Grifoni 2020) le forme gravi sono associate a grandi quantità di citochine, che sono associate a fenomeni immunopatologici. Le caratteristiche cliniche della SARS del 2003-2004 (e in parte anche a quelle delle malattie da coronavirus comuni nelle persone immunodeppresse) potrebbero essere molto vicine a quelle della Covid-19: la gravità di queste infezioni sarebbe sempre determinata dalla condizione del paziente, con spostamento dell'equilibrio tra l'immunità Th1 orientata alla protezione e quella Th2 orientata ai fenomeni infiammatori negli anziani a favore di quest’ultima (Li 2008). Nel 2020, gli immunologi stanno riprendendo questa ipotesi: anche Kingston Mills del Trinity College di Dublino e Stanley Perlman dell'Università dell'Iowa evocano questo diverso equilibrio tra l'immunità Th1 e Th2 a seconda dell'età (King 2020).

Per quanto riguarda il ruolo degli anticorpi in questi fenomeni immunopatologici, i primi risultati della sieroprevalenza secondo la gravità di Covid-19 mostrano una chiara correlazione: maggiore è la gravità della malattia, più alti sono i livelli di anticorpi (Wölfen, aprile 2020, Cina, 28 marzo, Yu, 2020, Institut Pasteur, Grzelak, aprile 2020). Allo stesso modo, dati di giugno (Xin Xu 2020) suggeriscono che solo i pazienti gravi fanno anticorpi contro la proteina superficiale Spike. Poiché i test Elisa comunemente in uso sono troppo specifici per questa proteina, ecco che si spiegano le sieroprevalenze molto basse fin qui trovate (3,5% in media a Wuhan). Le persone che sono infette, ma che hanno pochi o nessun sintomo, non sviluppano questo tipo di anticorpo specifico per il SARS-CoV-2, forse perché protette dalla loro cross-immunità ai comuni coronavirus del raffreddore diretta contro i determinanti antigenici non specifici per il SARS-oV-2-. A Zurigo (Cervia 2020) i pazienti con Covid-19 moderato avevano bassi livelli di IgG e IgA sieriche specifiche per Spike; più grave è la malattia più alti sono i livelli di IgG e IgA.

In contrasto con la teoria immunologica ortodossa, secondo cui gli anticorpi sono sintetizzati in quantità maggiore per difendere il paziente dal virus, sembra si possa dire che l'alto livello di anticorpi sia in parte responsabile della gravità della malattia: lo squilibrio immunitario dovuto alla reazione inadeguata del paziente all'infezione ha indotto una reazione di tipo Th2 (umorale e infiammatoria) piuttosto che una reazione di tipo Th1 (cellulare).

Qual è la causa di questa risposta inadeguata? Certamente un cattivo stato generale di salute dei pazienti con Covid-19 grave (quasi tutti con comorbidità). Come possono gli alti livelli di anticorpi spiegare il peggioramento della malattia? Almeno in parte, con l'effetto di facilitazione l'infezione degli anticorpi, come proposto per la SARS1 da Cameron nel 2007 e da Taylor nel 2015 per i virus in generale; in specifico per i coronavirus da Roper e Rehm nel 2009 e da Wan nel 2020.

Quest’ultimo autore dimostra, almeno per quanto riguarda la SARS-CoV 2003 e il MERS, il fenomeno dell'ADE (potenziamento anticorpo-dipendente, facilitazione dell'infezione anticorpo-mediata) come spiegazione della seconda fase di degradazione dello stato clinico in alcuni pazienti: in vitro questi due virus hanno una penetrazione cellulare facilitata da anticorpi che si legano alla proteina del picco (nel sito del recettore). I coronavirus sono noti da decenni per presentare questo ADE, come altri virus (dengue, ebola, Hiv, ecc...), ma ciò che viene mostrato qui, a differenza di altri virus, è che l'ADE può verificarsi con lo stesso ceppo. Al contrario, tutti gli ADE mostrati finora sono stati mostrati con ceppi vicini, ma antigenicamente diversi. L'ADE qui dipenderebbe dal livello di anticorpi, dall'espressione specifica del tessuto dei recettori virali e del recettore Fc delle immunoglobuline e dalle caratteristiche intrinseche (affinità) degli anticorpi prodotti. In vivo, questo meccanismo potrebbe spiegare il rimbalzo della malattia. Nei pazienti debilitati, l'immunità innata non sarebbe in grado di eliminare il virus e poi, quando compaiono gli anticorpi, causerebbero l'ADE per invasione di tessuti con recettori specifici.

Questi anticorpi potrebbero anche essere concomitanti con la risposta immunitaria Th2, che è caratterizzata da una risposta infiammatoria esagerata. Infatti, i livelli di anticorpi sono più alti nei pazienti gravi (Okba 2020) e gli anticorpi in grado di legarsi al recettore e di neutralizzare sono più alti negli adulti più anziani (Gorse 2020). Nelle persone sane, l'immunità innata è in grado di limitare fortemente la moltiplicazione virale ed evita il secondo stadio della malattia (lo stadio infiammatorio). Questa immunità innata è mediata da cellule non specifiche per un particolare antigene; la risposta innata è rapida e in grado di eliminare il virus prima che si verifichi la risposta adattiva che produce anticorpi.

Da tutto questo si potrebbe concludere che la ricerca sulla struttura del virus e sull'immunità specifica sviluppata dal suo ospite è necessaria, ma non sufficiente, per anticipare una futura pandemia con un virus emergente. Grazie alle conoscenze acquisite dalla SARS-Cov del 2003 e al rapido sequenziamento del virus attuale, si conosceva sin da subito la loro stretta parentela e forse su essa occorre ragionare. A livello di sanità pubblica, l'immunità complessiva della popolazione e lo stato del sistema sanitario sono le variabili più importanti; anziani, immunocompromessi, diabetici, obesi, per far fronte a una futura pandemia devono essere particolarmente protetti da un lato e, dall’altro, va migliorato lo stato immunitario (immunità specifica non innata) della popolazione generale, in tutto il mondo.

 

Bibliografia (in ordine di citazione nel testo)
Freymuth et alhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7125620/ (2009)
Groneberg et alhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC548145/pdf/1465-9921-6-8.pdf (2004)
Ng et alhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26954467/ (2016)
Sekine et al, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1 (2020)
Pinto et alhttps://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y (2020)
Gioia, https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/039463200501800312 (2004)
Braun et al, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.20061440v1.full.pdf (2020)
Grifoni et al, https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30610-3.pdf (2020)
Le Bert et al, https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/05/27/2020.05.26.1158... (2020)
Kirkpatrick, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7125839/ (1996)
Greenberg, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7171723/ (2016)
Zimmerman and Curtis, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7158880/ (2020)
Van Der Hoek et alhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7109777/ (2006)
Gaunt et alhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20554810/ (2010)
IHU, https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/06/302-fi... (2020)
Jones et alhttps://virologie-ccm.charite.de/fileadmin/user_upload/microsites/m_cc05... (2020)
King, https://www.the-scientist.com/news-opinion/possible-biological-explanati... (2020)
Cameron et al, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17537853/ (2007)
Vabret et alhttps://umfcs.u-bordeaux.fr/documents/informations-covid-19/publications... (2020)
Li et alhttp://europepmc.org/article/PMC/2683413#free-full-tex (2008)
Yu et alhttps://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa345/581... (2020)
Grzelak et al, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.21.20068858v1 (2020)
Xin Xu et al, 2020, https://www.nature.com/articles/s41591-020-0949-6.pdf (2020)
Cervia et al, 2020, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.21.108308v1.full.pdf (2020)
Wan et alhttps://jvi.asm.org/content/94/5/e02015-19 (2020)
Okba et alhttps://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059 (2020)
Gorse et alhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jmv.25715 (2020)
Taylor et al, 2015 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12367 (2015)
Wan et al, https://jvi.asm.org/content/94/5/e02015-19 (2020)
Roper et Rehm, https://pubmed.ncbi.nlm.nih (2009)

 

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