Da un farmaco antiasmatico segnali di ringiovanimento cerebrale

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Uno studio internazionale ha mostrato come un farmaco già in commercio da anni per la cura dell'asma (un antagonista dei leucotrieni1), è in grado di invertire il corso dell'invecchiamento cerebrale e la perdita delle funzioni cognitive in animali anziani ai quali il farmaco è stato somministrato per 6 settimane a dosaggi compatibili con quelli già in uso nell’uomo. La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications.
A causa dell’aumento della durata della vita media, che ora in Italia sfiora gli 83 anni, i problemi legati al declino cognitivo e all’aumentata incidenza di demenza nell’anziano rappresentano un’emergenza sanitaria e sociale di enorme portata.

Lo studio, che ha coinvolto diversi gruppi di ricerca in Europa - fra cui il nostro presso l’Università Statale di Milano - e che è stato coordinato da Ludwig Aigner, professore di Medicina Molecolare Rigenerativa presso l’Università Medica Paracelsus di Salisburgo, apre prospettive concrete per la cura e la prevenzione delle malattie neurodegenerative  associate all'invecchiamento e caratterizzate da deterioramento cognitivo e, nei casi peggiori, demenza.
Alla perdita cognitiva nell'anziano contribuiscono vari fattori: la presenza di infiammazione cerebrale, le disfunzioni della trasmissione nervosa, la perdita delle cellule cerebrali e, nell’ippocampo, l’area del cervello deputata ad apprendimento e memorizzazione, la riduzione della neurogenesi, vale a dire la formazione di nuovi neuroni dove vengono conservate le informazioni che apprendiamo dall’ambiente.
Tutte le volte che impariamo qualcosa di nuovo, gli impulsi elettrici che giungono all'ippocampo grazie  alle stimolazioni sensoriali che riceviamo dall'ambiente durante l'apprendimento stimolano la maturazione di giovani neuroni ancora inattivi, istruendoli a differenziarsi in neuroni funzionanti che immagazzinano le nuove informazioni e si inseriscono nei circuiti cerebrali già esistenti. Nel cervello "vecchio" questo processo si riduce progressivamente a causa dell'ambiente circostante sfavorevole (infiammazione) e delle perdita costante di precursori neuronali.

Nella ricerca si dimostra che la somministrazione a roditori anziani di Montelukast, il cui uso nell’uomo è caratterizzato da un alto profilo di sicurezza e da bassa incidenza di effetti collaterali, riduce  marcatamente i livelli di infiammazione cerebrale, ripristina la neurogenesi ippocampale e migliora significativamente le capacità di apprendimento e memorizzazione, riportandole quasi al livello degli animali giovani.
Per valutare il comportamento degli animali, sono stati impiegati test ben validati per la misura delle funzioni cognitive, fra i quali il Morris water maze test basato sulla capacità di memoria spaziale tipica degli animali giovani, i quali, posti all'interno di una vasca piena d'acqua, imparano molto rapidamente dove è localizzata una piattaforma sommersa sulla quale possono arrampicarsi.
Mentre i giovani topolini (di 4 mesi di vita) fanno pochissimi errori e imparano subito, gli animali anziani (20 mesi) compiono molti più errori e hanno bisogno di un numero molto più elevato di sessioni di apprendimento per ricordarsi dove si trova la piattaforma. La somministrazione di Montelukast non ha alcun effetto sulle prestazioni dei giovani mentre riporta le performance dei topolini anziani quasi al livello degli animali di 4 mesi.
Inoltre, grazie all’impiego di tecniche di knock out e knock down di geni specifici, lo studio dimostra anche che gli effetti positivi di Montelukast sono dovuti alla sua interazione con GPR17, un recettore identificato anni fa proprio dal nostro gruppo (Ciana P et al., EMBO J, 2006).

Già da tempo GPR17 era stato individuato su cellule simil-staminali disperse nell'intero parenchima cerebrale e coinvolte nella formazione della guaina mielinica che avvolge e protegge i prolungamenti nervosi. Con il nuovo studio, si dimostra che GPR17 è presente anche nei neuroni giovani e immaturi dell'ippocampo, di cui regola il grado di proliferazione. Nel cervello anziano, legando il recettore e bloccandone le funzioni, Montelukast facilita la proliferazione e maturazione di questi precursori, implementando così la neurogenesi e ristabilendo le funzioni cognitive.
Indirettamente, lo studio conferma anche che, come si sospettava da tempo, il cervello non è separato dal resto del corpo, e che le sue funzioni possono risentire fortemente dei fenomeni infiammatori presenti in altri organi. L’infiammazione sistemica cronica, che è a sua volta influenzata dall’ambiente e dall’alimentazione, può trasmettersi al cervello e accellerarne l’invecchiamento, aumentando così l’incidenza di malattie neurodegenerative quali Alzheimer e Parkinson (Marchetti B e Abbracchio MP, Trends Pharmacol Sci, 2005). Nel lungo termine, la presenza di infiammazione in organi periferici, quali il polmone e l'intestino, riduce la capacità del cervello di autoripararsi e ne deteriora il funzionamento. A questo proposito, studi precedenti avevano dimostrato che una delle cause principali della perdita cognitiva nell’anziano è l’accumulo nel sangue (e da lì nel cervello) di eotaxina, una sostanza infiammatoria coinvolta nell’asma (Villeda et al., Nature, 2011). Da qui l’ipotesi – oggi confermata -  che un farmaco antiasmatico come Montelukast potesse bloccare l’infiammazione anche nel cervello e mostrare effetti rigenerativi sulle sue funzioni.

Gli studi clinici confermeranno se, come atteso, Montelukast possa rappresentare un esempio positivo di “riposizionamento” ("re-purposing") di farmaci già disponibili per indicazioni terapeutiche diverse, accelerando così la messa a punto di nuove terapie.
Studiare a fondo le caratteristiche di un farmaco già noto alla ricerca di nuovi potenziali utilizzi accelera la traslazione dei risultati al paziente; essendo già farmaci dei quali è nota la sicurezza sull'uomo, i tempi richiesti per l'approvazione di nuove indicazioni terapeutiche sono molto più brevi di quelli richiesti per la registrazione di un farmaco del tutto nuovo.
Nei prossimi mesi verrà strutturato uno studio clinico nel quale le proprietà di Montelukast verranno valutate in alcune popolazioni selezionate di pazienti con difetti cognitivi.

Note
1: Nome commerciale: Montelukast

Fonti
-Ciana P. et al., 2006: http://emboj.embopress.org/content/25/19/4615
-Marchetti B & Abbracchio M.P., 2005: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614705002051
-Villeda et al., 2011: http://www.nature.com/nature/journal/v477/n7362/full/nature10357.html

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