Il genoma degli organismi eucariotici è disseminato di DNA di origine virale o trasposoni, di cui si compone circa la metà della maggior parte del genoma dei mammiferi e che si sono integrati nel loro DNA centinaia di milioni di anni fa. La maggior parte di questi residui virali sono inattivi, ma osservazioni scientifiche sempre più frequenti indicano che le sequenze codificate da questi elementi siano in realtà responsabili di nuove funzioni ed elementi regolatori identificati recentemente. Nei vertebrati questi frammenti di DNA includono dozzine di geni codificanti proteine derivati da sequenze precedentemente codificate da trasposoni o retrovirus, molte delle quali risultano espresse nel cervello; tuttavia le loro funzioni molecolari rimangono in gran parte da chiarire.

Una nuova forma di comunicazione cellulare

Le ultime ricerche suggeriscono che alcune di queste sequenze si siano evolute in geni che consentono alle cellule di comunicare. Due articoli recentemente pubblicati sulla rivista Cell ^1,2 suggeriscono che la proteina codificata da uno di questi geni utilizza la sua struttura simile a virus per trasferire informazioni tra le cellule: una nuova forma di comunicazione cellulare che potrebbe essere la chiave per la formazione della memoria a lungo termine e di altre funzioni neurologiche.

I due gruppi di ricerca hanno osservato il fenomeno in maniera indipendente mentre studiavano Arc, un gene essenziale per la formazione e conservazione della memoria a lungo termine nel cervello dei mammiferi, richiesto nei meccanismi di plasticità sinaptica e cognitiva e implicato nei disordini dello sviluppo neurologico nonché nell’insorgenza di autismo e schizofrenia. La funzione molecolare e le origini evolutive di Arc sono ancora poco note, perciò i due team, guidati dal neuroscienziato Jason Shepherd dell'Università dello Utah a Salt Lake City (USA) e dalla biologa cellulare Vivian Budnik del Dipartimento di Neurobiologia presso la University of Massachusetts Medical School di Worcester (USA), hanno esaminato le vescicole extracellulari che trasportano Arc dai neuroni ad altre cellule bersaglio rispettivamente in topi e Drosophila melanogaster.

Due ricerche sulla proteina Arc

La proteina Arc presenta un dominio simile alle sequenze amminoacidiche di tipo Gag (Group-specific antigen) che si trovano tipicamente nei retrovirus come quello dell’HIV e nei trasposoni. Durante la replicazione retrovirale, le proteine Gag si aggregano in un capside che racchiude l'RNA virale e che, inglobato a sua volta in una seconda membrana, esce dalla cellula ospite per infettare altre cellule. Il significato della presenza di questo dominio in una molecola deputata alla plasticità sinaptica è ancora ignoto; tuttavia i ricercatori del Massachusetts hanno dimostrato che la proteina Arc1 in Drosophila forma strutture simili a capsidi che legano l’mRNA di Arc nei neuroni, lo avviluppano in vescicole extracellulari e in questo modo ne permettono il trasferimento dai motoneuroni ai muscoli. Non è chiaro cosa accada alla proteina e all'mRNA una volta all’interno della cellula muscolare, ma gli studiosi hanno osservato che le mosche in cui il gene era assente o malfunzionante formavano meno connessioni tra neuroni e muscoli. Inoltre, l’interruzione di questo trasferimento blocca la plasticità sinaptica, suggerendo che essa dipenda dal trasporto di Arc1 insieme al suo mRNA.

Il gruppo di Shepherd ha riscontrato un fenomeno simile nei neuroni prelevati dai cervelli dei topi. I neuroni che assorbivano le vescicole extracellulari da altri neuroni avrebbero iniziato a usare l'mRNA di Arc per produrre la proteina a seguito della stimolazione.

Il ruolo delle vescicole di Arc per l'attività neuronale

Entrambi i gruppi di ricerca ritengono che le vescicole contenenti Arc contribuiscano ad aiutare i neuroni a formare e interrompere le connessioni nel tempo, mentre il sistema nervoso di un animale si sviluppa, si adatta a un nuovo ambiente o acquisisce una nuova memoria. Sebbene le versioni di Arc in Drosophila e nel topo siano simili, sembrano essersi evolute da due retrovirus distinti che si sono intergrati nei genomi delle due specie in tempi diversi. Questi risultati suggeriscono che i retroelementi di Gag sono stati riproposti durante l'evoluzione per mediare la comunicazione intercellulare nel sistema nervoso. Gli studiosi ritengono perciò che debba esserci qualcosa di veramente fondamentale perché lo stesso meccanismo si sia ripresentato e consolidato in specie tanto diverse.

Gli esperti di vescicole extracellulari sono eccitati dai risultati, data la scarsità di informazioni sulle funzioni delle vescicole negli organismi. Le recenti scoperte sollevano numerosi interrogativi. Soprattutto ci si chiede cosa stimoli i neuroni a produrre vescicole extracellulari e quale altro materiale possa essere trasportato tra le cellule vicine.

Shepherd e Budnik intendono proseguire lo studio di Arc, ma vogliono anche estendere le proprie ricerche per identificare eventuali altre proteine simili con lo stesso funzionamento. Il genoma umano contiene circa un centinaio di geni simili a Gag che potrebbero codificare proteine che formano capsidi. È possibile che questa nuova forma di comunicazione tra le cellule sia più comune di quanto pensassimo.

Note

¹ Pastuzyn, E. D. et al., "The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer", Cell 172(1-2):275–288, January 2018.

² Ashley, J. et al., "Retrovirus-like Gag Protein Arc1 Binds RNA and Traffics across Synaptic Boutons", Cell 172(1-2): 262–274, January 2018.