La Policitemia
Vera (PV) è una neoplasia delle cellule staminali midollari caratterizzata da
deregolazione nella produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine
che può evolvere in mielofibrosi o leucemia acuta.
La malattia insorge a
seguito della mutazione V617F del gene JAK2
(Janus kinase 2), una tirosin chinasi che viene costitutivamente attivata dalla
mutazione, ma non è ancora chiaro come questa mutazione influenzi il
comportamento delle staminali ematopoietiche CD34+.
La stessa mutazione è
presente anche in altre condizioni patologiche analoghe quali la Trombocitemia
Essenziale e la Mielofibrosi Idiopatica e benché sia indubbio il suo ruolo
causativo nell’insorgenza del fenotipo mieloproliferativo, altri pathway devono
essere necessariamente coinvolti per spiegare la patogenesi di queste tre
differenti malattie.
Per identificare
le anomalie molecolari che definiscono la PV a livello delle cellule staminali,
un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine ha
analizzato il profilo di espressione genica di 19 pazienti JAK2 V617F-positivi.
Nel loro studio, apparso recentemente sul New England Journal of Medicine, gli
autori hanno indagato le alterazioni di espressione genica tenendo conto
innanzitutto delle variazioni legate al sesso: negli uomini hanno infatti
identificato un maggior numero di geni deregolati; mentre nelle donne hanno
riconosciuto un maggior numero di pathway molecolari coinvolti, addirittura tre
volte quello degli uomini, incluso il pathway del pentoso fosfato che non
risulta attivato in nessun paziente di sesso maschile.
Eliminando i
geni potenzialmente legati al sesso, gli autori hanno identificato 102 geni con
espressione differenziale che potrebbero rappresentare il cuore molecolare
della patogenesi della PV. Utilizzando un approccio non-supervisionato i
ricercatori hanno poi imposto il raggruppamento dei pazienti con PV e di alcuni
controlli normali sulla base dei 102 geni identificati: i campioni neoplastici
si sono suddivisi in due gruppi distinti di cui uno eterogeneo rispetto
all’espressione dei geni in esame e totalmente separato dai controlli sani,
l’altro più omogeneo e sovrapponibile ai controlli relativamente
all’espressione dei trascritti.
Osservando le caratteristiche cliniche dei due
gruppi di pazienti si nota che essi non differiscono significativamente rispetto
all’età, al carico mutazionale JAK2
V617F, alla conta di globuli bianchi e piastrine o alla predominanza clonale.
Differenze significative si riscontrano invece se si considera la durata della
malattia, il livello di emoglobina, la frequenza degli eventi tromboembolici,
la splenomegalia, l’esposizione a chemioterapici, la trasformazione leucemica e
la sopravvivenza. Ciò indica che il comportamento della patologia è aggressivo
nel primo gruppo e indolente nel secondo e potrebbe aprire nuove prospettive di
stratificazione molecolare dei pazienti, soprattutto in considerazione della
bassa frequenza di anomalie citogenetiche riscontrate nei pazienti con PV prima
della trasformazione maligna.
I meccanismi
alla base della deregolazione genica nei due gruppi di pazienti con andamento
aggressivo o indolente non sono noti, tuttavia l’espressione genica sembra
essere intrinseca alla cellula piuttosto che essere causata da fattori esterni.
Benché in altri studi non siano state osservate differenze trascrizionali tra
pazienti che portano la mutazione rispetto ai non mutati, resta da determinare
quanto la mutazione JAK2 V617F
influenzi l’espressione genica.
Anche in questo studio non si denotano
variazioni trascrizionali sulla base della carica allelica della mutazione JAK2 V617F, suggerendo la presenza di
altri importanti pathway nell’insorgenza della patologia. All’interno dei 102
geni fondamentali per la PV si trovano infatti trascritti che regolano
l’attivazione dei pathway di Notch ed Hedgehog e che collegano questi pathway
con la via di segnale di JAK2-STAT3 e con l’attivazione di NFkB
e di HIF-1a. Altre importanti anomalie riguardano proteine
della matrice cellulare, che sottolineano l’importanza dello stroma anche in
questa patologia come già confermato per altri linfomi, e citochine infiammatorie,
che confermano ulteriormente il legame tra infiammazione e coagulazione già
riscontrato nella PV.
Benché per avere una visione globale della complessità della patologia sia necessario tener conto anche degli eventuali effetti epigenetici sul trascrittoma, questo studio fornisce nuove importanti informazioni sulle anomalie genetiche della PV, stabilisce le basi molecolari della eterogeneità della patologia e identifica geni e pathway che possono rappresentare possibili target molecolari al di fuori del pathway di signaling canonico di JAK2, oltre ad identificare nuovi geni potenzialmente coinvolti nel promuovere la mielofibrosi, l’infiammazione e la trombosi.
