Oncologia: limiti e opportunità dei nuovi farmaci molecolari

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I moderni farmaci oncologici sono sempre più mirati a colpire specifici bersagli molecolari (target therapy) e rappresentano uno dei maggiori progressi in oncologia. Allo stesso tempo, il contemporaneo sviluppo di nuove tecnologie applicate alla medicina molecolare consente oggi di caratterizzare virtualmente tutte le alterazioni genomiche e funzionali dei singoli tumori, ampliando enormemente il ventaglio dei possibili bersagli terapeutici, con un conseguente aumento dei potenziali farmaci a bersaglio molecolare. In questo scenario si aggiunge un ulteriore elemento di complessità, legato al fatto che questi farmaci sono spesso incredibilmente efficaci solo per quella categoria di pazienti il cui tumore presenta l’alterazione molecolare sulla quale il farmaco è diretto: in questo caso è necessario lo sviluppo, concomitante al farmaco, di test molecolari predittivi di risposta (companion diagnostics).      

Sono questi i temi di spicco della 2nd International Michelangelo Conference che si terrà a Milano dal 4 al 5 luglio prossimi, promossa dalla Fondazione Michelangelo e di cui é chairman Luca Gianni, direttore del Dipartimento di Oncologia dell’Ospedale San Raffaele. Nel corso dell’evento avrà luogo la nuova edizione del “Gianni Bonadonna Prize for New Drug Development in Oncology”, indirizzato alla ricerca clinica di nuovi composti farmacologici e rivolto a giovani ricercatori.
In particolare, durante la conferenza verranno approfonditi alcuni degli ambiti di ricerca e di sviluppo più interessanti tra cui le nuove tecnologie emergenti per definire il profilo molecolare dei tumori, i nuovi farmaci immunomodulatori e alcune interessanti classi e combinazioni di farmaci che agiscono sulle vie di trasmissione dei segnali all’interno delle cellule.

Tumori e bersagli molecolari, i nuovi farmaci

La cellula tumorale, pur alterata, ha molte caratteristiche in comune con quella normale dalla quale é originata, e per questa ragione anche i farmaci con specifici bersagli molecolari inducono tossicità sui tessuti normali, che sono spesso diverse da quelle osservate con i classici farmaci chemioterapici. Questo aspetto risulta di particolare rilievo nelle messa a punto di combinazioni di farmaci molecolari. A questo proposito durante la conferenza, una lettura magistrale condotta da Yosef Yarden, del Department of Biological Regulation del Weizmann Institute of Science in Israele, verrà dedicata ai recenti avanzamenti nella comprensione dei meccanismi di comunicazione (crosstalk) tra le diverse vie (pathway) di segnale e alla combinazione ottimale di farmaci molecolari come strategia per ridurre il rischio di resistenza tumorale e aumentare l’efficacia antitumorale. Verranno inoltre discusse le problematiche di tossicità che rendono difficile lo sviluppo clinico e la definizione delle dosi ottimali di queste combinazioni

Tra i nuovi farmaci, gli anticorpi monoclonali rappresentano una delle tipologie più flessibili e rilevanti, con due recenti aree di sviluppo molto promettenti: l’uso come veicolo di chemioterapie molto potenti direttamente e specificamente alle cellule tumorali, con il risultato di ridurre la tossicità generale che non ne consentirebbe l’uso se somministrate per via sistemica tradizionale, e la creazione di anticorpi con due diverse specificità: in grado cioè di riconoscere contemporaneamente un bersaglio sul tumore e un secondo bersaglio presente, per esempio, su cellule effettrici, quali i linfociti attivati, che in tal modo sono in grado di eliminare efficacemente le cellule tumorali.
Infine, una delle aree di più recente sviluppo e con le maggiori implicazioni terapeutiche e’ quella rappresentata dai farmaci immunomodulatori. Nei tumori solidi, la presenza di infiltrato linfocitario si associa spesso a una migliore prognosi e una più efficace risposta alle terapie oncologiche. Comunque, i linfociti presenti nel tumore sono spesso inibiti nella loro attività immunocompetente da segnali regolatori negativi. Una nuova classe di farmaci é stata sviluppata al fine di impedire questo blocco regolatorio, liberando la capacità distruttiva dei linfociti nei confronti del tumore. La conferma dell’efficacia di questi farmaci immunomodulatori è stata di recente ottenuta nel melanoma metastatico, usando insieme due anticorpi mirati a differenti sistemi regolatori, ma con significativi risultati in molti altri tumori solidi. Le risposte osservate con questo tipo di trattamento sono così prolungate da far sospettare che venga ottenuto una sorta di effetto vaccinazione. La prospettiva è inoltre quella di integrare questi farmaci tra loro, con i classici farmaci chemioterapici e con i farmaci a bersaglio molecolare. 

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